Evaluating the Pain Management in a Mouse Osteotomy Model - Integrating a Refinement Approach in a Basic Research Study

Beschreibung

Evaluierung des Schmerzmanagements in einem Maus-Osteotomie-Modell – Integration eines Refinement Ansatzes in eine grundlagenwissenschaftliche Studie Tramadol wird im Maus-Osteotomie-Model häufig als Schmerzmittel im Trinkwasser verwendet. Ein weiteres häufig angewendetes Opioid in der Schmerzbehandlung in der Versuchstierkunde ist Buprenorphin. Die Empfehlung der GV-SOLAS für Tramadol im Trinkwasser wurde von 2010 bis 2015 um ein vierzigfaches erhöht. Eine Empfehlung für die Injektion von Buprenorphin ist vorhanden, die Empfehlung für eine Gabe über das Trinkwasser gibt es nicht. Standardarbeitsanweisungen zu Buprenorphin im Trinkwasser sind vorhanden während modell-spezifische Empfehlungen zum Schmerzmanagement im Maus-Osteotomie-Modell fehlen. In dieser Studie wurden drei Schmerzmanagement Protokolle, zwei Dosierungen von Tramadol und Buprenorphin im Trinkwasser im Maus-Osteotomie-Modell untersucht. Dieses Refinement Projekt war in eine grundlagenwissenschaftliche Studie eingebettet, die das Maus-Osteotomie-Modell benutzte. Ziel dieses Projekts war es, Wissenschaftlern spezifische Empfehlungen zum Schmerzmanagement im Maus-Osteotomie-Modell zur Verfügung zu stellen. Drei Schmerzmanagement Protokolle (Tramadol 0.1 mg/ml, Tramadol 1 mg/ml und Buprenorphin im Trinkwasser) wurden unter dem Aspekt der Umsetzbarkeit, analgetischer Wirksamkeit und Einfluss auf die Knochenheilung im Maus-Osteotomie-Modell evaluiert. Die Realisierbarkeit wurde mit der Messung des Körpergewichts, Futter- und Wasseraufnahme und Messungen zur Stressbelastung bewertet. Diese bestanden aus einer Analyse der fäkalen Corticosteronmetaboliten als Parameter für Kurzzeitstress und der histologischen Untersuchung der Nebennieren als Parameter für Langzeitstress. Zusätzlich wurden die Serumkonzentration von Tramadol und M1 gemessen und die Lebern von operierten Mäusen nach der Euthanasie histologisch untersucht. Mit Hilfe von einem klinischen Score, der Nestkomplexität, des explorativen Verhaltens und einer Aktivitätsmessung wurden die Tiere auf Verhalten getestet, welches auf Schmerz oder reduziertes Wohlbefinden hinweist. Modell-spezifische Schmerzparameter wie der Limp Score und Dragging Score, Flinching, Guarding, Grooming und das Aufrichten auf beide Beine wurden angewandt. Diese Verhaltens- und Modell-spezifischen Tests dienten dazu die analgetische Wirksamkeit von Tramadol und Buprenorphin zu evaluieren. Um den Einfluss der verschiedenen Protokolle auf das Tiermodell zu untersuchen, werden Knochenheilungsparameter genutzt, die auch in der zugrundeliegenden Studie angewandt wurden. Diese beinhielten die Mikro-Computertomographie und die histologische Untersuchung der osteotomierten Beine nach der Euthanasie. Während der Studie kamen neue Fragen auf, was zu zusätzlichen Untersuchungen führte. Eine Studie zum Einfluss von Buprenorphin, injiziert als präemptives Schmerzmittel, auf Blutungen während der Operation wurde durchgeführt. Die Tiere in dieser Studie tranken zuverlässig nach der Operation, beziehungsweise Anästhesie und Gabe von Analgesie über das Trinkwasser. Während der Nacht war die Anzahl der Trinkevents höher als am Tag. Die Tiere mit Tramadol in der Dosis 1 mg/ml zeigten ein reduziertes Wohlbefinden, was sich im reduzierten Körpergewicht, der reduzierten Futteraufnahme, niedrigeren Wasseraufnahmefrequenzen, klinischen Scores und geringerer Nestkomplexität wiederspiegelte. Kurzzeitstress war sichtbar in allen Gruppen am Tag 1. Es gab keine Hinweise auf histologische Veränderungen in den Nebennieren. Der benutzte klinische Score war nicht schmerzspezifisch und wies vielmehr auf ein reduziertes Wohlbefinden in den Tieren mit einer hohen Tramadoldosis hin. Im explorativen Verhalten zeigten operierte Mäuse mit Tramadol in der niedrigen Dosis die schnellste Erholung. Operierte Tiere hatten die längsten Ruhezeiten, mit keinen deutlichen Unterschieden zwischen den einzelnen Behandlungsgruppen. Die schmerzspezifischen Parameter wiesen darauf hin, dass die hohe Tramadoldosis nicht zu einer verbesserten Schmerzausschaltung führt. Das geänderte Schmerzmanagement hatte keine Auswirkungen auf die Knochenheilung und damit auch nicht auf das hauptsächliche Auswertungskriterium des Maus-Osteotomie-Modells. Ein Tier wurde vorzeitig euthanasiert, was nicht in Verbindung mit der Behandlung stand, sondern vermutlich durch eine bereits bestehende Stoffwechselerkrankung hervorgerufen wurde. Verglichen mit der humanen effektiven Serumkonzentration, stellte die Serumkonzentration von Mäusen bei einer Behandlung mit der niedrigen Tramadoldosis vermutlich eine ausreichende Schmerzausschaltung sicher. Der Zeitpunkt einer präemptiven Buprenorphininjektion beeinflusste die Stärke und das Auftreten von Blutungen während der Operation. Zusätzlich veränderte Buprenorphin möglicherweise die Wundheilung. Nachdem diese integrierte Refinement Studie im Maus-Osteotomie-Modell erfolgreich zu Ende gebracht wurde, sollten Studien dieser Art vermehrt durchgeführt werden, um mögliche Vorteile von Refinementmethoden in spezifischen Tiermodellen aufzuzeigen. Die Gabe von Tramadol und Buprenorphin über das Trinkwasser ist eine effiziente Art des Schmerzmanagements im Maus-Osteotomie-Modell. Die Befürchtung eines reduzierten Trinkverhaltens konnte für die niedrige Tramadoldosis und Buprenorphin nicht bestätigt werden. Die erhöhte Tramadoldosis von 1 mg/ml ist im Maus-Osteotomie-Modell nicht notwendig. Die erhöhte Dosis führt zu keiner erhöhten Schmerzreduktion, sondern eher zu einem reduzierten Wohlbefinden der Tiere. Die niedrigere Tramadoldosis von 0,1 mg/ml und Buprenorphin im Trinkwasser führen zu einer ausreichenden Schmerzausschaltung im Maus-Osteotomie-Modell.

Autor*in

Mattea Sophie Durst

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Mice Mouse Osteotomy Model animal models osteotomy (MeSH) pain management (MeSH) surgical operations

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