Studies on pathogen-host interaction: Impact of the emerging zoonotic pathogen Arcobacter butzleri on human macrophages
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Beschreibung
- Einfluss des zoonotischen Erregers Arcobacter butzleri auf humane Makrophagen -
Der bakterielle Zoonose-Erreger A. butzleri, Mitglied der Familie Campylobacteraceae, wurde in jüngeren Veröffentlichungen mit schweren Durchfallerkrankungen in Zusammenhang gebracht. Doch ob und inwiefern A. butzleri tatsächlich krankmachendes Potential besitzt ist unklar.
Die vorliegende Studie hatte zum Ziel das bestehende Wissen über den Einfluss von A. butzleri auf Wirtszellen zu erweitern um somit das pathogene Potenzial von A. butzleri besser einschätzen zu können und die Grundlage für die Entwicklung alternativer Therapiemöglichkeiten zu schaffen. Da phagozytierende Zellen des angeborenen Immunsystems eine elementare Rolle in der ersten Immunantwort des Wirtes auf bakterielle Pathogene inne haben, lag der Fokus der Untersuchung auf der Interaktion von A. butzleri und humanen Makrophagen.
Der erste Teil der Arbeit untersuchte die Entzündungsantwort der Makrophagen sowie intrazelluläres Überleben und Beeinflussung des programmierten Zelltodes der Wirtszellen (Apoptose) als potentielle Virulenzmechanismen von A. butzleri. Die monozytische Zelllinie THP-1 diente hierfür als Infektionsmodell. Die Induktion der Interleukine IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12β und TNFα demonstrierten eine pro-inflammatorische Wirtsantwort der Makrophagen auf die Infektion. Gentamycin protection assays zeigten, dass A. butzleri die Fähigkeit besitzt für mindestens 22 h in Makrophagen zu überleben. Des Weiteren ergaben Untersuchungen der Caspaseaktivitäten (Caspase 8, 3 und 7), dass eine Infektion mit A. butzleri eine erhöhte Aktivität von sowohl Adapter- als auch Effektorcaspasen initial induziert, diese im Verlauf der Infektion aber wieder abnimmt und letztendlich nicht zum programmierten Zelltod führt. Eine vermutete Rolle von miR-106a in diesem Zusammenhang konnte in dieser Studie nicht bestätigt werden. Die Untersuchungen zeigten, dass die von A. butzleri genutzten Virulenzmechanismen denen von etablierten Darmpathogenen wie z.B. Campylobacter jejuni ähnlich sind. Zusätzlich zu den Einflüssen von A. butzleri auf Makrophagen konnten teils starke isolatabhängige Unterschiede in den Untersuchungen festgestellt werden, so dass eine stammspezifische Variation des Virulenzpotentials naheliegt.
Der zweite Teil der Arbeit untersuchte die miRNA Antwort primärer humaner Makrophagen auf die Infektion mit A. butzleri. Dafür wurden Makrophagen von 3 verschiedenen Donoren isoliert und infiziert. Die anschließende Sequenzierung der exprimierten miRNAs diente der Erweiterung derzeit bestehender Kenntnisse über die Expression von miRNAs in Wirtszellen während bakterieller Infektionen. Eine Analyse der Daten ergab, dass eine erhöhte Expression besonders diejenigen miRNAs betraf, die für autoregulative Feedbackmechanismen verantwortlich sind, um überschießende Immunreaktionen zu vermeiden. Eine veränderte Expression im Vergleich zur Negativkontrolle zeigten in diesem Zusammenhang miR-125a, miR-146a, miR-155, miR-212, miR-181b/c/d, miR-21, miR-99b, miR-27a, let-7a, miR-26b und miR-148a. Zusätzlich reagierten die Makrophagen mit erhöhter Expression einiger miRNAs, die bis jetzt noch nicht mit bakteriellen Infektionen in Zusammenhang gebracht wurden (miR-3613, miR- 590, miR-941, miR-2116, miR-671, miR-30d, miR-339, miR-629 und miR-193a).
Zusammengefasst, tragen die in dieser Studie generierten Daten zum besseren Verständnis der molekularen Interaktion von A. butzleri und humanen Makrophagen bei, einerseits unerlässliche Informationen zur Evaluierung der Pathogenität, andererseits die Basis für die Entwicklung angemessener Therapiemöglichkeiten.
Autor*in
Jennifer zur Brügge
Themen in »Studies on pathogen-host interaction: Impact of the emerging zoonotic pathogen Arcobacter butzleri on human macrophages«
Arcobacter butzleri RNA interference apoptosis immune response inflammation macrophages