The role of host cell non-protein coding RNAs during influenza A virus infection
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Beschreibung
Als Erreger der saisonalen Grippe sowie gelegentlich auftretender Grippepandemien stellt das Influenza A Virus (IAV) eine globale Bedrohung für die Bevölkerung dar. Da die Vermehrung des Virus stark von zellulären Wirtszellfaktoren abhängt, ist für die Entwicklung neuer antiviraler Strategien das detaillierte Verständnis der Wirts-Pathogen Interaktion nötig. Zunehmende Belege zeigen, dass ein Großteil der zellulären nicht Protein-kodierenden RNA, welche auch die diverse Gruppe der langen nicht-kodierenden RNAs (lncRNAs) umfasst, für die Zellhomöostase sowie im Krankheitszustand funktionell relevant ist. Ihre Bedeutung in Infektionsprozessen bleibt jedoch ungeklärt. In dieser Arbeit wurde die differentielle Expression verschiedener lncRNA Gruppen während der Influenza A/WSN/33 Infektion mittels lncRNA-Microarray-Analyse untersucht. Weitere Infektionsexperimente zeigten, dass die durch A/WSN/33 stark regulierte lncRNA lincRNA-ACTR3 spezifisch durch Infektion mit verschiedenen IAV Stämmen und Vesicular Stomatitis Virus induziert wird, jedoch nicht durch Influenza B Virus. Durch Verwendung einer IAV NS-1 Mutante, konnte eine verminderte lincRNA-ACTR3 Expression beobachtet werden, wodurch diesem viralen Protein eine mögliche Rolle in der lincRNA-ACTR3 Regulation zugeordnet werden kann. Am Bedeutendsten war die Beobachtung, dass der siRNAvermittelte lincRNA-ACTR3 Knockdown eine signifikante Hemmung der IAV Vermehrung zur Folge hat. Dadurch kommt lincRNA-ACTR3 eine entscheidende Funktion während der produktiven IAV Replikation zu. Neben der beobachteten nukleären Lokalisation, wies eine messenger RNA Expressionsanalyse unter lincRNA-ACTR3 Knockdown Bedingungen darauf hin, dass lincRNA-ACTR3 eine Gen-regulatorische Funktion ausübt. Insgesamt zeigt die vorliegende Arbeit erstmals, dass eine lncRNA für die Influenza A Viruspathogenese funktionell relevant ist und gibt Einblick in deren Eigenschaften, Regulation und Funktion während des Infektionsprozesses. Zusätzlich wurde die Rolle der microRNA (miRNA)-vermittelten Genregulation während der IAV Infektion im Hochdurchsatz-Maßstab untersucht. Die Analyse des Effektes humaner miRNAs durch Verwendung von miRNA Mimic sowie Inhibitor Bibliotheken zeigte, dass einige miRNAs die IAV Replikation erheblich beeinträchtigen. Die durch bioinformatische Vorhersage ermittelten miRNA Zielgene dieser miRNA Familien deckten sich signifikant mit bereits bekannten, in Genom-weiten RNA Interferenz Studien identifizierten zellulären Faktoren, die für die erfolgreiche IAV Infektion essentiell sind. Dies lässt darauf schließen, dass die Replikation von IAV beträchtlich durch die Funktion von miRNAs inhibiert wird. Um die Relevanz der miRNA-vermittelten Genregulation während der IAV Infektion zu bestätigen, wurde die differentielle Expression von miRNAs mittels Sequenzierung untersucht. Die Evaluierung und Korrelation der Daten aller Analysen wies darauf hin, dass die miRNA Familie miR-449 durch Infektion mit IAV induziert wird und möglicherweise eine Rolle in der Regulation von Zellzyklus und Zelltod spielt. Insgesamt beleuchtet die vorliegende Arbeit den Einfluss des nicht-kodierenden Transkriptoms auf den Verlauf von Infektionskrankheiten.
Autor*in
Carla Winterling
Themen in »The role of host cell non-protein coding RNAs during influenza A virus infection«
Influenza A virus (IAV) cellular non-protein coding ribonucleic acid (RNA) new antiviral strategies virus propagation virus-host interactions