Die Bedeutung der Aktin-bindenden Proteine Profilin1, ADF und n-Cofilin für die Morphologie hippocampaler Synapsen und das Verhalten der Maus

Beschreibung

Aktin ist das häufigste Protein in exzitatorischen Synapsen und kommt sowohl prä- als auch postsynaptisch vor. Die Aktin-Dynamik ist von grundlegender Bedeutung für die Größe und Form dendritischer Dornen sowie für die synaptische Plastizität. Die Bedeutung für präsynaptische Mechanismen ist bisher weniger gut verstanden. Die Dynamik des Aktinzytoskeletts wird durch verschiedene Aktin-polymerisierende und -depolymerisierende Proteine ermöglicht, deren Beteiligung an prä- und postsynaptischen Mechanismen, synaptischer Plastizität und Lernen und Gedächtnisbildung bisher wenig untersucht ist. In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe von Knockoutmäusen die Bedeutung der ABPs Profilin1, ADF und n-Cofilin für die Synapsenmorphologie sowie das Verhalten untersucht. Da Profiline aktivitätsabhängig in dendritische Dornen rekrutiert werden (Ackermann and Matus, 2003; Lamprecht et al., 2006; Neuhoff et al., 2005), das Fehlen der gehirnspezifischen Isoform Profilin2 aber nicht zu Beeinträchtigungen der synaptischen Plastizität oder des Lernens führt (Pilo Boyl et al., 2007), wurde vermutet, dass Profilin1 für diese Prozesse wichtig ist. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass das Ausschalten von Profilin1 überraschenderweise nur geringfügige Veränderungen der Synapsendichte- und morphologie zur Folge hat und auch das Lernen scheint unabhängig von Profilin1 zu sein. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Profiline entweder keine wichtige Funktion in dendritischen Dornen innehaben oder dass Profilin1 und Profilin2 funktionell redundant sind und sich in dendritischen Dornen gegenseitig kompensieren können. Bei Mäusen führt die Deletion von n-Cofilin zu starken Defekten der postsynaptischen Plastizität und des Lernens, die präsynaptische Physiologie ist dagegen unverändert (Rust et al., 2010). Die Deletion der LIMK1, einem Regulator sowohl von n-Cofilin als auch von ADF, führt jedoch nicht nur zu postsondern auch zu präsynaptischen Veränderungen, was eine Funktion von ADF und n-Cofilin in der Präsynapse vermuten lässt (Meng et al., 2002). In dieser Arbeit konnte mittels Immunelektronenmikroskopie gezeigt werden, dass ADF in der Synapse lokalisiert ist. Es wurde weiterhin gezeigt, dass die Deletion von ADF keine Auswirkungen auf die Synapsendichte und -morpholgie sowie das assoziative Lernen hat. Auch die Synapsenphysiologie ist durch den Verlust von ADF nicht beeinträchtigt (Görlich et al., 2011). Die Deletion sowohl von ADF als auch von n-Cofilin führte aber im Vergleich zu den Einzelknockouts zu einer Vergrößerung synaptischer Strukturen sowie einer veränderten Vesikeldichte und -verteilung. Dies lässt darauf schließen, dass n-Cofilin und ADF sich gegenseitig kompensieren können. Die morphologischen Veränderungen in der Präsynapse haben eine erhöhte Glutamatausschüttung zur Folge (Dissertation Andreas Görlich, 2011; Michael Wolf, unveröffentlichte Daten). Eine erhöhte Glutamatausschüttung im Striatum und eine möglicherweise daraus resultierende erhöhte Dopaminausschüttung könnten die Ursache für die starke Hyperaktivität der ADF/n-Cofilin-Knockouts sein. Mit Hilfe von pharmakologischen Verhaltensanalysen konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Inhibition der dopaminergen Transmission die Hyperaktivität der ACC-KOs aufhebt. Interessanterweise konnte die Hyperaktivität auch durch Methylphenidat reduziert werden, einem Monoamintransporterblocker der zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörung (ADHS) eingesetzt wird. Das impulsive Verhalten sowie die leichten Aufmerksamkeitsdefizite der ADF/n-Cofilin-Knockouts unterstützen den ADHS-ähnlichen Phänotyp.
Aktin ist das häufigste Protein in exzitatorischen Synapsen und kommt sowohl prä- als auch postsynaptisch vor. Die Aktin-Dynamik ist von grundlegender Bedeutung für die Größe und Form dendritischer Dornen sowie für die synaptische Plastizität. Die Bedeutung für präsynaptische Mechanismen ist bisher weniger gut verstanden. Die Dynamik des Aktinzytoskeletts wird durch verschiedene Aktin-polymerisierende und -depolymerisierende Proteine ermöglicht, deren Beteiligung an prä- und postsynaptischen Mechanismen, synaptischer Plastizität und Lernen und Gedächtnisbildung bisher wenig untersucht ist. In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe von Knockoutmäusen die Bedeutung der ABPs Profilin1, ADF und n-Cofilin für die Synapsenmorphologie sowie das Verhalten untersucht. Da Profiline aktivitätsabhängig in dendritische Dornen rekrutiert werden (Ackermann and Matus, 2003; Lamprecht et al., 2006; Neuhoff et al., 2005), das Fehlen der gehirnspezifischen Isoform Profilin2 aber nicht zu Beeinträchtigungen der synaptischen Plastizität oder des Lernens führt (Pilo Boyl et al., 2007), wurde vermutet, dass Profilin1 für diese Prozesse wichtig ist. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass das Ausschalten von Profilin1 überraschenderweise nur geringfügige Veränderungen der Synapsendichte- und morphologie zur Folge hat und auch das Lernen scheint unabhängig von Profilin1 zu sein. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Profiline entweder keine wichtige Funktion in dendritischen Dornen innehaben oder dass Profilin1 und Profilin2 funktionell redundant sind und sich in dendritischen Dornen gegenseitig kompensieren können. Bei Mäusen führt die Deletion von n-Cofilin zu starken Defekten der postsynaptischen Plastizität und des Lernens, die präsynaptische Physiologie ist dagegen unverändert (Rust et al., 2010). Die Deletion der LIMK1, einem Regulator sowohl von n-Cofilin als auch von ADF, führt jedoch nicht nur zu postsondern auch zu präsynaptischen Veränderungen, was eine Funktion von ADF und n-Cofilin in der Präsynapse vermuten lässt (Meng et al., 2002). In dieser Arbeit konnte mittels Immunelektronenmikroskopie gezeigt werden, dass ADF in der Synapse lokalisiert ist. Es wurde weiterhin gezeigt, dass die Deletion von ADF keine Auswirkungen auf die Synapsendichte und -morpholgie sowie das assoziative Lernen hat. Auch die Synapsenphysiologie ist durch den Verlust von ADF nicht beeinträchtigt (Görlich et al., 2011). Die Deletion sowohl von ADF als auch von n-Cofilin führte aber im Vergleich zu den Einzelknockouts zu einer Vergrößerung synaptischer Strukturen sowie einer veränderten Vesikeldichte und -verteilung. Dies lässt darauf schließen, dass n-Cofilin und ADF sich gegenseitig kompensieren können. Die morphologischen Veränderungen in der Präsynapse haben eine erhöhte Glutamatausschüttung zur Folge (Dissertation Andreas Görlich, 2011; Michael Wolf, unveröffentlichte Daten). Eine erhöhte Glutamatausschüttung im Striatum und eine möglicherweise daraus resultierende erhöhte Dopaminausschüttung könnten die Ursache für die starke Hyperaktivität der ADF/n-Cofilin-Knockouts sein. Mit Hilfe von pharmakologischen Verhaltensanalysen konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Inhibition der dopaminergen Transmission die Hyperaktivität der ACC-KOs aufhebt. Interessanterweise konnte die Hyperaktivität auch durch Methylphenidat reduziert werden, einem Monoamintransporterblocker der zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit- /Hyperaktivitätsstörung (ADHS) eingesetzt wird. Das impulsive Verhalten sowie die leichten Aufmerksamkeitsdefizite der ADF/n-Cofilin-Knockouts unterstützen den ADHS-ähnlichen Phänotyp.

Autor*in

Anika-Maria Zimmermann

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