Die Bedeutung der Aktin-bindenden Proteine ADF, n-Cofilin, Profilin1 und CAP2 für die Funktion exzitatorischer Synapsen am Beispiel der hippocampalen CA3-CA1-Synapse

Beschreibung

Aktin-Dynamik ist ein wichtiger Vorgang zur Aufrechterhaltung der Physiologie und der Plastizität in Synapsen (Cingolani & Goda, 2008; Dillon & Goda, 2005). Obwohl viele Studien eine essenzielle Rolle der ABPs in diesen Prozessen vermuten lassen, sind die grundlegenden Mechanismen der ABPs in der Synapse häufig noch unverstanden. So führt der KO der LIMK1, einem negativ-Regulator der ADF/Cofilin-Aktivitat, zu einer abnormen dendritischen Dornen Morphologie, einer erhöhten LTP und einer erhöhten präsynaptischen Vesikelfreisetzung (Meng et al., 2002). Wie, und in welcher Weise ADF und n-Cofilin zu diesem Phänotyp beitragen ist allerdings nicht bekannt. Welche Rolle spielt also ADF und n-Cofilin in der Synapse und sind ihre Funktionen komplementär oder eher gegenteilig? In Neuronenkulturen wurde eine aktivitätsabhängige Rekrutierung von Profilin1 und 2 in dendritische Dornen gezeigt (Ackermann & Matus, 2003; Neuhoff et al., 2005). Diese Studien deuten also auf eine postsynaptische Funktion der beiden Profilin-Isoformen hin. In der Profilin2-KO-Maus zeigte sich physiologisch allerdings ein präsynaptischer Phänotyp (Pilo Boyl et al., 2007). Ist demnach Profili1 die postsynaptisch wichtigere Isoform und in welchen synaptischen Vorgänngen spielt Profili1 eine Rolle? Über die Funktion der CAPs im Gehirn ist bisher nichts bekannt. Die putative Interaktion von CAP1 und CAP2 mit Profilin und ADF/Cofilin, macht die CAPs allerdings zu potentiell wichtigen Proteinen in synaptischer Physiologie und Plastizität. Auch hier ist unbekannt, welche der beiden CAP Isoformen in welcher Weise agieren. Welche Funktion kommt also CAP2 in der Synapse zu? Ziel dieser Arbeit ist es somit, die Rolle der ABPs ADF, n-Cofilin, Profilin1 und CAP2 mit der Hilfe von KO-Mausmodellen in der synaptischen Physiologie und der Plastizität zu untersuchen. Für diese Untersuchungen eignet sich vor allem die hippocampale CA3-CA1- Synapse, die bezüglich Plastizitiät und Physiologie bereits sehr gut beschrieben wurde. Mittels elektrophysiologischen Methoden sollen Untersuchungen zur basalen synaptischen Übertragung in KO-Mausmodellen, sowie vor allem zur Kurzzeit- und Langzeitplastizität durchgeführt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit sollten Aufschluss über die Rolle dieser ABPs in synaptischer Physiologie und Plastizität geben und einige der noch offenen Fragen beantworten können.
Aktin-Dynamik ist ein wichtiger Vorgang zur Aufrechterhaltung der Physiologie und der Plastizität in Synapsen (Cingolani & Goda, 2008; Dillon & Goda, 2005). Obwohl viele Studien eine essenzielle Rolle der ABPs in diesen Prozessen vermuten lassen, sind die grundlegenden Mechanismen der ABPs in der Synapse häufig noch unverstanden. So führt der KO der LIMK1, einem negativ-Regulator der ADF/Cofilin-Aktivitat, zu einer abnormen dendritischen Dornen Morphologie, einer erhöhten LTP und einer erhöhten präsynaptischen Vesikelfreisetzung (Meng et al., 2002). Wie, und in welcher Weise ADF und n-Cofilin zu diesem Phänotyp beitragen ist allerdings nicht bekannt. Welche Rolle spielt also ADF und n-Cofilin in der Synapse und sind ihre Funktionen komplementär oder eher gegenteilig? In Neuronenkulturen wurde eine aktivitätsabhängige Rekrutierung von Profilin1 und 2 in dendritische Dornen gezeigt (Ackermann & Matus, 2003; Neuhoff et al., 2005). Diese Studien deuten also auf eine postsynaptische Funktion der beiden Profilin-Isoformen hin. In der Profilin2-KO-Maus zeigte sich physiologisch allerdings ein präsynaptischer Phänotyp (Pilo Boyl et al., 2007). Ist demnach Profili1 die postsynaptisch wichtigere Isoform und in welchen synaptischen Vorgänngen spielt Profili1 eine Rolle? Über die Funktion der CAPs im Gehirn ist bisher nichts bekannt. Die putative Interaktion von CAP1 und CAP2 mit Profilin und ADF/Cofilin, macht die CAPs allerdings zu potentiell wichtigen Proteinen in synaptischer Physiologie und Plastizität. Auch hier ist unbekannt, welche der beiden CAP Isoformen in welcher Weise agieren. Welche Funktion kommt also CAP2 in der Synapse zu? Ziel dieser Arbeit ist es somit, die Rolle der ABPs ADF, n-Cofilin, Profilin1 und CAP2 mit der Hilfe von KO-Mausmodellen in der synaptischen Physiologie und der Plastizität zu untersuchen. Für diese Untersuchungen eignet sich vor allem die hippocampale CA3-CA1- Synapse, die bezüglich Plastizitiät und Physiologie bereits sehr gut beschrieben wurde. Mittels elektrophysiologischen Methoden sollen Untersuchungen zur basalen synaptischen Übertragung in KO-Mausmodellen, sowie vor allem zur Kurzzeit- und Langzeitplastizität durchgeführt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit sollten Aufschluss über die Rolle dieser ABPs in synaptischer Physiologie und Plastizität geben und einige der noch offenen Fragen beantworten können.

Autor*in

Andreas Görlich

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Aktin CA3-CA1 Protein Strukturprotein Synapsen

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