Analyse von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen in der ersten Stoffklasse von allosterischen Inhibitoren der PARP14MD2

Beschreibung

Die PARP-Enzymfamilie besteht aus 18 Mitgliedern. Diese Enzyme sind überwiegend mono- bzw. poly(ADP-Ribosyl)-Transferasen. Drei Mitglieder dieser Familie (PARP9/14/15) zählen zu der Untergruppe der Macro-PARPs. Sie besitzen zwei bzw. drei Macrodomains. PARP14 trägt drei Macrodomains, mit denen das Enzym in der Lage ist, ADP-ribosylierte Proteine zu erkennen und diese auch zu größeren Proteinkomplexen zu rekrutieren. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Entwicklung der ersten Substanzklasse von Inhibitoren der zweiten Macrodomain von PARP14 sowie deren biologische Testung. Ausgehend von einer Leitstruktur aus einen Hochdurchsatz-Screening wurden mehrere aktive und hochselektive Verbindungen entwickelt, die an der Zielstruktur das Erkennen von ADP-Ribose-Resten hemmen. Dadurch ergibt sich die Möglichkeit weiterführende zelluläre Assays aufzubauen, die Rückschlüsse auf die Funktion von PARP14, insbesondere von dessen zweiter Macrodomain, im zellulären Kontext erlauben. Außerdem konnte einer der neuen Inhibitoren mit der zweiten Macrodomain von PARP14 co-kristallisiert werden. Mit dem daraus erhaltenen dreidimensionalen Modell konnte der allosterische Bindungsmechanismus dieser Substanzklasse aufgeklärt werden.

Autor*in

Kerstin Jutta Mautner

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PARP14MD2 Struktur-Aktivitäts-Beziehungen allosterische Inhibitoren

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